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Icona NMP Luglio 2020: L'attecchimento di cellule staminali e progenitrici di mielofibrosi umana è migliore in topi MISTG

Le somiglianze esistenti tra uomo e altri organismi viventi hanno permesso alla comunità scientifica di sviluppare sistemi modello in grado di fornire una grande quantità di informazioni riguardanti sia i processi fisiologici che patologici, inclusa la comprensione dei meccanismi molecolari che regolano lo sviluppo dei tumori.
Il modello murino è tra i più utilizzati per lo studio delle malattie umane dal momento che il suo genoma ha un elevata omologia con l’uomo. Tuttavia questa grande somiglianza genetica non sempre si traduce in somiglianza fisiologica e fenotipica. Infatti il sistema immunitario del topo presenta molte differenze rispetto all'uomo. Per questo motivo negli ultimi anni sono stati sviluppati dei topi "umanizzati" che esprimono molte molecole umane. In quest'ottica, i topi MISTRG rappresentano attualmente il miglior modello murino dal momento che sono particolarmente permissivi all'attecchimento di cellule isolate da pazienti con sindromi mieloproliferative.
In questo recente lavoro, pubblicato sulla rivista Blood advances, Lysenko et al hanno dimostrato che l'espressione di alcuni fattori di crescita umani (M-CSF, IL-3, GM-CSF, TPO), in combinazione con la proteina umana SIRPα, generano le condizioni ideali per l'attecchimento in topi MISTRG di cellule ematopoietiche di pazienti. Infatti, a differenza dei precedenti modelli murini immunodeficienti (NOD/SCID), questi topi sviluppano un microambiente di supporto ideale per lo sviluppo e il mantenimento delle cellule staminali progenitrici ematopoietiche derivanti da pazienti con Mielofibrosi. Oltre al midollo osseo, in questi topi le cellule umane sono in grado di ripopolare altri organi tra cui la milza. Inoltre, è stato osservato che le cellule trapiantate mantengono le mutazioni presenti nelle cellule del paziente. Infine, il trattamento con il Ruxolitinib, farmaco di elezione per le malattie mieloproliferative, ha portato ad una significativa riduzione dell'attecchimento di queste cellule sia a livello midollare che periferico.
In conclusione, questo nuovo organismo modello proposto dagli autori risulta ideale per lo studio delle malattie mieloproliferative e per testare nuovi agenti terapeutici, dal momento che garantisce un migliore attecchimento delle cellule staminali progenitrici ematopoietiche umane ed un mantenimento della complessità genetica osservata nei pazienti con Mielofibrosi.

Enhanced engraftment of human myelofibrosis stem and progenitor cells in MISTRG mice.
V. Lysenko, N. Wildner-Verhey van Wijk, K. Zimmermann et al. (Vai all'abstract collegamento esterno)



Icona LMA Luglio 2020: La Leucemia Secondaria derivata da neoplasie Mieloproliferative

Le neoplasie mieloidi Philadelphia-negative sono un gruppo eterogeneo di patologie onco-ematologiche a carico delle cellule staminali ematopoietiche. Dalle staminali ematopoietiche originano tutte le cellule differenziate del sangue, che sono dunque capaci di svolgere le funzioni specializzate essenziali per l'organismo.
In questo gruppo di neoplasie emopoietiche una o più mutazioni in geni importanti per la proliferazione e il differenziamento delle cellule staminali ne alterano le proprietà funzionali.
Il decorso di queste neoplasie mieloidi è generalmente cronico, quindi piuttosto lento, ma in alcuni pazienti la malattia può progredire rapidamente attraverso una fase detta "accelerata" che esita in una fase leucemica acuta, caratterizzata dalla presenza nel sangue di cellule immature definite "blasti leucemici".
Questa particolare forma leucemica, poiché si sviluppa da una neoplasia mieloide precedente, prende il nome di leucemia acuta secondaria.
Vi sono delle differenze tra una leucemia mieloide acuta de novo, che insorge quindi primariamente, e una leucemia acuta secondaria? Perché una neoplasia mieloide cronica evolve in una leucemia acuta secondaria?
In questo lavoro i ricercatori rispondono a queste domande, riassumendo le attuali conoscenze nel campo delle leucemie secondarie.
Una prima evidenza scientifica è rappresentata dalla differente risposta ai trattamenti farmacologici dei pazienti con leucemia de novo e di quelli con leucemia secondaria. La somministrazione di terapie utilizzate per la leucemia de novo a pazienti con leucemia secondaria si rivela spesso fallimentare.
Lo studio delle caratteristiche molecolari delle leucemie secondarie potrebbe aiutare a capire il motivo di questa inefficacia e a disegnare nuove strategie terapeutiche mirate.
L'aggravamento del quadro clinico, caratteristico della rapida evoluzione delle neoplasie mieloidi in forme leucemiche, è associato spesso all'acquisizione di nuove mutazioni. A seguito di questo fenomeno, le cellule leucemiche mettono in atto nuove strategie per sopravvivere, sfuggire al sistema immunitario e far progredire la malattia. Identificare queste strategie può permettere di identificare marcatori molecolari predittivi di un'eventuale cattiva prognosi e disegnare una terapia personalizzata. Inoltre è possibile identificare i cosiddetti fattori di rischio, ad esempio mutazioni nei geni TP53 e/o FLT3, che possono segnalare precocemente la possibilità che una neoplasia mieloide cronica evolva a leucemia acuta.
Una conoscenza più approfondita delle caratteristiche cliniche e molecolari delle leucemie secondarie permetterà quindi di sviluppare nuove strategie terapeutiche per migliorare la prognosi e quindi le aspettative di vita di questi pazienti (Vai all'abstract collegamento esterno).

Leukemia secondary to myeloproliferative neoplasms.
Andrew J. Dunbar, Raaiit K. Rampal, Ross Levine. (Vai all'abstract collegamento esterno)



Icona NMP Luglio 2020: Influenza delle terapie farmacologiche sul rischio di secondi tumori in pazienti con neoplasia mieloproliferativa

Un gruppo di ricercatori, proveniente da 30 centri ematologici internazionali, ha raccolto due ampi gruppi di pazienti affetti da neoplasia mieloproliferativa, per un totale di più di 1800 casi. Fra questi, 647 avevano ricevuto una diagnosi di secondo tumore, a differenza dei restanti 1234. Questi ultimi sono stati scelti in modo da avere caratteristiche simili al primo gruppo per quanto riguarda il sesso, l'età al momento della diagnosi di MPN e la durata della malattia stessa.
L'obiettivo degli Autori è stato quello di migliorare la nostra conoscenza del profilo di sicurezza legato all'assunzione di alcuni farmaci, usualmente utilizzati per il trattamento dei pazienti con MPN, come l'Idrossiurea (Oncocarbide), l'Interferone o il Ruxolitinib. È molto difficile, infatti, definire il peso di eventuali trattamenti farmacologici visto che i pazienti con MPN possono avere già di per sé un'aumentata incidenza di altre patologie, ematologiche o meno.
I risultati di questo studio sono rassicuranti e ci invitano a prestare particolare attenzione all'educazione sanitaria ed alla prevenzione in ambito dermatologico.
In dettaglio, non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di secondi tumori confrontando i pazienti trattati con Idrossiurea ed i pazienti che, invece, non avevano ricevuto questo farmaco. D'altro canto, l'Idrossiurea è stata associata ad un incremento del rischio di tumori cutanei. Un'osservazione simile è stata fatta anche per i pazienti trattati con Ruxolitinib.
Sul piano biologico, invece, non vi sono state associazioni rilevanti legate alla presenza di determinate mutazioni, sia driver, sia addizionali.
Globalmente, pur considerando i limiti degli studi retrospettivi, questo importante lavoro conferma e rafforza le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci impiegati per trattare i pazienti con MPN, sottolinea la necessità di aderire a tutte le buone norme comportamentali legate all'esposizione solare e ci invita ad un'attenta sorveglianza clinica dei possibili problemi cutanei.

Second cancer in Philadelphia negative myeloproliferative neoplasms (MPN-K). A nested case-control study.
Tiziano Barbui, Arianna Ghirardi, Arianna Masciulli, Alessandra Carobbio, Francesca Palandri, Nicola Vianelli, Valerio De Stefano, Silvia Betti, Ambra Di Veroli, Alessandra Iurlo, Daniele Cattaneo, Federica Delaini, Massimiliano Bonifacio, Luigi Scaffidi, Andrea Patriarca, Elisa Rumi, Ilaria Carola Casetti, Clemency Stephenson, Paola Guglielmelli, Elena Maria Elli, Miroslava Palova, Laura Bertolotti, Daniel Erez, Montse Gomez, Kai Wille, Manuel Perez-Encinas, Francesca Lunghi, Anna Angona, Maria Laura Fox, Eloise Beggiato, Giulia Benevolo, Giuseppe Carli, Rossella Cacciola, Mary Frances McMullin, Alessia Tieghi, Valle Recasens, Monia Marchetti, Martin Griesshammer, Alberto Alvarez-Larran, Alessandro Maria Vannucchi, Guido Finazzi. (Vai all'abstract collegamento esterno)



Icona NMP Luglio 2020: Associazione fra fumo di sigaretta, alterazione dei valori dell'emocromo e rischio di neoplasie mieloproliferative

Gli Autori di questo studio hanno valutato in modo molto accurato e approfondito l'impatto del fumo di sigaretta sulle alterazioni dei valori dell'emocromo (come la conta dei globuli bianchi, il numero dei globuli rossi e le loro caratteristiche, e la conta delle piastrine) e sul rischio di sviluppare una neoplasia mieloproliferativa.
Uno dei punti di forza di questa ricerca è la grandezza della popolazione che è stata studiata: aggregando diversi studi, gli Autori hanno potuto valutare più di due milioni e trecentomila individui.
I punti salienti che sono emersi possono essere sintetizzati come segue:
- fra i fumatori (attuali o che hanno cessato) molti valori dell'emocromo sono risultati essere aumentati rispetto alla norma; in tal senso, il dato più significativo ha riguardato il valore (aumentato) dei globuli bianchi;
- è stato osservato anche un effetto legato al numero di sigarette consumate, con i valori più alti riscontrati nei forti fumatori;
- gli effetti sui valori dell'emocromo sono risultati attenuati, ma non del tutto risolti, dopo aver cessato l'abitudine del fumo;
- il rischio di sviluppare una neoplasia mieloproliferativa è risultato più alto fra i fumatori (a prescindere dall'intensità del loro consumo) rispetto ai non fumatori. Quest'ultima osservazione è derivata dall'osservazione di quasi un milione e mezzo di individui, con quasi 2200 casi di MPN.
In conclusione, anche se gli effetti negativi del fumo sono ampiamente noti, questo lavoro ne definisce in modo molto accurato l'influenza su alcuni parametri di laboratorio, a testimonianza del fatto che il fumo stesso si ripercuote su tutto l'organismo e non solo sull'apparato respiratorio. Inoltre, emerge un'associazione con il rischio di sviluppare una neoplasia mieloproliferativa.

Smoking, blood cells and myeloproliferative neoplasms: meta-analysis and Mendelian randomization of 2.3 million people.
Nimesh A. Jayasuriya, Alisa D. Kjaergaard, Kasper M. Pedersen, Anders L. Sørensen, Marie Bak, Morten K. Larsen, Børge G. Nordestgaard, Stig E. Bojesen, Yunus Colak, Vibe Skov, Lasse Kjær, Janne S. Tolstrup, Hans C. Hasselbalch and Christina Ellervik. (Vai all'abstract collegamento esterno)